2019 生命科学领域十大技术趋势：

　　01

　　CRISPR工具包（CRISPR/Cas Toolkit）

　　30 多年前，科学家在细菌中发现规律间隔成簇短回文重复序列，并发现这种重复序列可让细菌对病毒有免疫抗性。2001 年，西班牙科学家 Francisco Mojica 正式将其命名为 CRISPR，2012 年两位女科学家，来自加州大学伯克利分校的结构生物学家詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和瑞典于默奥大学的埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）首次将 CRISPR/Cas 作为基因编辑系统应用。

　　2013 年，来自于哈佛大学医学院的 George Church、麻省理工学院博德研究所的张锋以及加州大学旧金山分校系统及合成生物学中心的亓磊（目前就职于斯坦福大学），分别发表三篇文章，将 CRISPR/Cas 系统成功应用到哺乳动物细胞中。

　　（来源：麻省理工科技评论）

　　CRISPR/Cas9 的出现，引领了整个基因编辑领域爆炸式的发展，如今，众多科学家进一步扩充了 CRISPR/Cas 基因技术，将其从单一的"基因剪刀"扩展成多功能的"基因工具包"，展示了基于不断扩大的 CRISPR/Cas 系统令人兴奋的应用前景。科学家们预测，CRISPR/Cas9 基因编辑技术将改变我们生活的社会和周围的生物。

　　02

　　免疫治疗2.0（Immunotherapy 2.0）

　　100 多年前，美国纽约骨科医生 William Coley 意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，揭开了肿瘤免疫疗法的序幕，William 也因此被誉为肿瘤免疫治疗之父。

　　2018 年，万众瞩目的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学 James P. Allison 和日本科学家 Tasuku Honjo，他们为癌症免疫治疗做出了开拓性贡献。如今，全球开展癌症免疫治疗的公司数量高达数百家，国内也有十几款免疫治疗产品申报了临床试验，相关研究成果战报频传，朝着治愈癌症的终极目标稳步迈进。

　　（来源：诺贝尔官网）

　　随着基础和临床研究的不断突破，我们对免疫疗法的认识也在不断加深，免疫疗法的适应症也在不断拓展，从一开始的主要阵地白血病，到非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤，再到自身免疫疾病，免疫疗法进入了更加精准、联合、广谱的 2.0 时代。

　　03

　　治愈罕见病（Cure of Rare Diseases）

　　在没有失误或脱靶效应的情况下，通过基因编辑技术对突变基因进行修正，有望产生可预测的有益效果，甚至实现某些遗传疾病的一次性治愈。回顾基因治疗近 20 年的发展，直到近几年我们才真正迎来基因疗法时代，看到一次性治愈罕见病的希望。

　　基因治疗（gene therapy）作为一种颠覆性的医疗技术，已经实现能够将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，从而达到治疗先天性遗传疾病的目的。如今，全球已有超过 2500 多个基因治疗临床试验正在进行，基因疗法也已经成为全球医药研发企业的必争之地。

　　2018 年年中，美国 FDA 宣布将继续大力推进基因疗法的开发，并发布 6 大新指南，为基因产品如何开发、监管机构审核和报销建立了政策框架。同时也指出人类基因治疗的热门领域，包括血友病、视网膜疾病和罕见病。

　　2019 年，针对多种罕见病的治疗将进入临床，基因治疗在时隔近 20 年后，正式进入高速发展阶段。越来越多的中小型基因治疗创业公司破土而出，传统制药巨头如辉瑞、诺华、葛兰素史克也纷纷布局基因治疗领域。在中国，一些涉足基因编辑的初创企业，以及一些基因治疗项目有望在 2019 年进入临床阶段。

　　04

　　基因大数据（Gene Big Data）

　　2003 年 4 月 15 日，由 6 国科学家共同参与的国际团队宣布完成人类基因组图谱。这个耗资 30 亿美元，被誉为生命科学"登月计划"的研究项目，为人类揭开自身奥秘奠定了坚实的基础。人类基因组图谱的绘就，已经成为人类探索自身奥秘史上的一个重要里程碑，也被很多分析家认为是生物技术世纪来临的标志。

　　仅在十多年后，随着技术的发展和成熟，完成全基因组测序的成本已经从当年的 30 亿美元，逐渐降低到数十万美元，数千美元甚至更低，市场上也出现了众多面向大众的消费级基因检测产品。除了大家熟知的无创产前基因检测、新生儿遗传疾病筛查等应用之外，个体基因检测还可以锁定个人病变基因，实现提前预防和治疗。

　　（来源：Nature）

　　通过对个体的基因检测，可实现对罹患多种疾病的预测，甚至对个体的行为特征提供更加深刻的见解。比如在个体基因检测产品中，通过对个体样本 DNA 数据的分析，能够解读出癌症、代谢疾病、精神疾病等的风险，还能够解读出个体的药物适应性、运动天赋、酒量等信息。随着全世界数百万甚至上千万个体完成了个人基因组数据的解读和分析，目前已经出现了一些基于 DNA 信息更加引人注目的新兴技术，比如 DNA 刑侦、新药预测，并在这些领域取得了革命性的进展。我们也已经迎来一个由 DNA 数据所带来的革命性时代。

　　05

　　核酸药物（Nucleic Acid Drugs）

　　在新药研发领域，针对目标蛋白的靶向疗法已经成为主流，针对 DNA 突变的基因疗法也正如火如荼，而作为基因和蛋白质之间的桥梁，mRNA 近年来正越来越受关注。除此之外，科学家们还发现在真核细胞中存在一种特有的基因沉默机制，它可以抵抗外来物质入侵、保护遗传信息的稳定性、调节生物体的各种机能，也被称为 RNA 干扰（RNAi）现象。

　　RNAi 机制由 Andrew Z.Fire 和 Craig C.Mello 教授于 1998 年首次发现，在 2002 年被 Science 杂志评为十大科学成就之首，在 2006 年获得诺贝尔生理学或医学奖。RNAi 的发现极大拓宽了人类药物的来源和开发方向。如今，以 siRNA（小干扰 RNA）、miRNA（微小 RNA）为主的寡核苷酸药物，和以 mRNA 治疗药物、mRNA 疫苗和 CRISPR RNA 为主的核糖核酸药物，共同构成了核酸药物。

　　大量研究表明，核酸及其降解物、衍生物具有良好的治疗作用，我们也正迎来 mRNA 药物、RNAi 药物等的全新时代。核酸药理论上可以达到传统药物无法替代的效果，与小分子药物一样可以在细胞内发挥作用，甚至可以作用到细胞核并具有精确的靶向性，对于一些单基因疾病核酸药物也非常有优势。在全球精准医疗大时代下，不同基因差异或表达异常引起的疾病，理论上核酸药都可对其进行个性化开发。

　　06

　　脑科学与脑机接口（Brain Science and Brain-computer Interface）

　　脑科学是人类理解自然界现象和人类本身的"最终疆域"，脑科学研究也被称为"人类认识自然与自身的终极挑战"。近年来，世界各国纷纷推出了各自的"脑计划"，其目标可概括为：对各种脑功能神经基础的解析；利用神经环路研究所获得的新信息，发展有效诊断和治疗脑疾病的新方法；开展脑科学所启发的类脑研究，推动新一代人工智能技术的进步。

　　（来源：CNCR）

　　随着脑成像、生物传感、人机交互以及大数据等新技术不断涌现，脑科学与类脑研究正日益成为世界各国争相研究的重点科学领域之一。在"脑计划"的推动下，"脑科学"领域也有望出现一些激动人心的应用，包括类脑计算系统、脑机接口和脑机融合的新模型，并有望推动脑疾病的诊治、人工智能等领域的发展。

　　07

　　智慧医疗（Smart Medical Care）

　　在将来，医疗行业将融入更多人工智慧、传感技术等高科技，使医疗服务走向真正意义的智能化，推动医疗事业的繁荣发展。人工智能已经在医疗领域发挥重要作用，比如医学影像识别、生物技术、辅助诊断、药物研发、营养学等领域，并将改变医疗手段甚至医疗模式。

　　（来源：IBM）

　　到 2025 年，世界人工智能市场总值将达到 1270 亿美元，其中医疗行业将占市场规模的 1/5，医疗 AI 俨然将成为人工智能最为重要的运用场景之一。另一方面，数据作为人工智能的重要支撑，容纳各类疾病特征、病例、指标数据的数据平台，也成为智慧医疗建设发展的重点内容。新一代通讯技术的出现，物联网芯片技术的发展，也推动了移动医疗设备的极大商用，尤其以运动、心律、睡眠等健康监测为主的各类智能装置传感器等医疗健康设备。

　　08

　　无创早期诊断（Non-Invasive Early Diagnosis）

　　近几年在肿瘤诊断方向，随着基因组测序技术的不断发展，以外周血液中循环肿瘤 DNA（ctDNA）为主要标志物的液体活检，已经成为最具潜力的肿瘤早期精准诊断技术。

　　基于基因成像和测序方法的液体活检，可以识别和监控较早期阶段出现的肿瘤，人工智能以及基因大数据的应用，结合液体活检为多数癌症提供一种有效的早期筛查方法，为癌症早期诊断、精准确定癌症类型、预测癌症扩散和预后管理提供线索。

　　09

　　合成生物学技术（Synthetic Biology Technology）

　　从本质上说，电脑是一个能通过一定算法处理信息的机器，电脑的电路回路越强大，就能进行越复杂的计算和算法。相似地，细胞通过基因工程改造也可以像一个迷你电脑一样，回路越复杂，计算能力越强。

　　作为第三次生物技术革命，诞生于 21 世纪初的合成生物学，已经给人类社会生活带来颠覆性的变化。人工设计的细胞将可在体内定时为患者输送药物；通过基因设计可以控制家蚕、蚊子等昆虫的性别；基因编辑可以使育种速度成倍提升……这些都是合成生物学带来的神奇改变。

　　近年来，伴随 CRISPR 等基因组编辑技术的不断革新，以及同样快速发展的大数据、人工智能和机器人技术等，合成生物学的前景变得越来越明确，合成生物学的产业化发展迎来一个爆发期。

　　10

　　单细胞多组学（Single-cell Multiomics）

　　细胞是构成生命体的结构和功能的基本单位，不同类型的细胞形态迥异，功能也各不相同。即使是同类细胞间看似相同，相互间也存在着广泛的细胞异质性。早期基于群体细胞分析所获得的平均性数据，往往忽略了细胞个体间差异。

　　随着细胞分离和新一代测序的发展，研究人员可以研究单个细胞的 DNA、RNA、蛋白质和染色质，科学家们已经开始以单细胞分辨率组合多层信息，揭示单细胞基因组、转录组、甲基化、蛋白质组学等数据。

　　2009 年，第一个单细胞转录组测序技术出现；2011 年单细胞基因组测序技术出现；2013 年单细胞全基因组 DNA 甲基化检测技术出现。随后，科学家在细胞分选技术、核酸扩增技术、信噪比提高方面等进行不断优化和改进，也进一步开创了单细胞多组学不同层面的测序和分析技术。

　　图 | 单细胞测序技术对多细胞生命发育秘密的揭示，被评为《科学》杂志 2018 年最重要的科学进展（来源：Science）

　　单细胞多组学技术让我们更清楚地识别特定细胞及其功能，并且能够提供前所未有的临床和科研大数据，帮助科学家们更准确、更深入地了解生物体的生理和病理机制，例如干细胞的分化、神经细胞的发育、癌细胞的病变机理、免疫细胞的功能等等，并为个体化精准医疗方案的制定提供了指导方向。